Cell | 波士顿儿童医院董民团队发现PTPRS介导破伤风毒素入中枢 ...

美美宝宝之歌

破伤风神经毒素能沿运动神经元逆行进入中枢神经系统，其宿主运输受体长期未被确定。2026年10月13日，波士顿儿童医院和哈佛医学院董民团队在Cell发表题为《PTPRS mediates invasion of tetanus neurotoxin into the central nervous system》的研究。他们用pull-down质谱、体内荧光素酶运输示踪和结构分析，鉴定PTPRS为这一过程的受体，并评估了阻断该通路的治疗和递送潜力。哈佛医学院波士顿儿童医院的陈鹏晟博士和王欢博士为该文章共同第一作者。


研究团队用生物素化全长TeNT从脑裂解物中做pull-down，质谱把PTPRS和PTPRD列为最显著结合蛋白，免疫印迹确认TeNT拉下内源PTPRS，Hc/T、BoNT/A和BoNT/C没有这种能力。BLI实验显示TeNT结合PTPRS的Ig1-3结构域，结合位点在LC-HN而不是Hc/T，PTPRS-ECD表观KD约7.1 nM，S-Ig约3.8 nM，对PTPRD-ECD和D-Ig的亲和力约95.7 nM和41.8 nM。细胞实验里，PTPRS和PTPRD都能介导TeNT结合，PTPRF不能，PTPRS还能结合LCHN/T和神经节苷脂结合缺陷TeNT(RW)，却不结合Hc/T或BoNT/A。
体内遗传实验显示，PTPRS单条件敲除和三条件敲除小鼠对TeNT的痉挛性瘫痪反应降低，PTPRD/PTPRF双条件敲除小鼠与野生型接近，研究团队判断PTPRS承担主要功能，PTPRD不能替代。运动神经元特异性ChAT-Cre/PTPRS敲除小鼠注射TeNT后没有瘫痪，抑制性神经元Vgat-Cre/PTPRS敲除小鼠仍与野生型相当，BoNT/A在PTPRS敲除小鼠中仍引起正常弛缓性瘫痪。PTPRS不负责TeNT与神经肌肉接头结合，Hc/T能竞争减少该结合，PTPRS敲除小鼠膈肌神经肌肉接头仍结合TeNT，LCHN/T不与神经肌肉接头结合。


PTPRS在pH 6.5和5.5时仍结合TeNT，到pH 4.5和4.0时结合减弱，脂质体实验里S-Ig以浓度依赖方式抑制TeNT膜穿透，F-Ig和BoNT/A对照无效。培养神经元中，内吞TeNT与HA-PTPRS在轴突内高度共定位，活细胞成像显示二者沿轴突共同移动，nLuc-TeNT注射后，PTPRS条件敲除、杂合子和运动神经元特异性敲除小鼠的坐骨神经和脊髓信号明显降低。结构研究解析LCHN/T与PTPRD-Ig复合物，界面I和II覆盖PTPRS的Ig1结构域，m13和m20结合缺陷突变体不能进入脊髓，并引起类似肉毒中毒的弛缓性瘫痪。PTPRS-TeNT复合物可被ADAM家族α-分泌酶剪切，鞘内注射抗PTPRS抗体能在TeNT注射后减轻痉挛并提高存活，PTPRS通路成为暴露后治疗和中枢药物递送的可靶向路径。
READING
BioPeers